Il ruolo chiave della 5-HT nel controllo dell’appetito è stato formalmente proposto quasi 30 anni fa.
In particolare la 5-HT endogena ipotalamica è implicata nei processi di sazietà e nella terminazione del pasto post sazietà. Dei numerosi sottotipi del recettore 5-HT attualmente identificati, si ritiene che i recettori 5-HT1B e 5-HT2C mediano la sazietà indotta da 5-HT. I farmaci con 5-HT come la d-fenfluramina, gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e gli agonisti del recettore 5-HT2C hanno tutti dimostrato di attenuare significativamente l’aumento di peso corporeo nei roditori, un effetto fortemente associato alla marcata ipofagia.
D-fenfluramina, sibutramina, fluoxetina e mCPP agonista del recettore 5-HT2C hanno dimostrato di ridurre l’apporto calorico modificando l’appetito sia negli uomini magri che in quelli obesi. In particolare, i farmaci 5-HT riducono l’appetito prima e dopo il consumo di carichi calorici fissi e riducono l’appetito pre-pasto e l’apporto calorico ai pasti ad libitum.
Una perdita di peso clinicamente significativa nell’arco di un anno o più può essere prodotta dal trattamento con d-fenfluramina e sibutramina, ma apparentemente non dalla fluoxetina SSRI.
Il trattamento con mCPP agonista preferenziale del recettore 5-HT2C e il precursore della serotonina 5-HTP hanno anche dimostrato di causare una perdita di peso negli obesi.
Le questioni connesse agli effettivi e possibili effetti collaterali di questi composti e, nel caso della d-fenfluramina, la tossicità, hanno portato alla ricerca di farmaci che agiscono selettivamente sui recettori CNS 5-HT, fondamentali per la risposta alla sazietà. Attualmente, sono stati sviluppati una nuova generazione di agonisti selettivi 5-HT2C (inclusi Ro 60-0175, Org 12962, VER-3323, BVT-933 e YM348) e almeno uno, ADP356, è attualmente sottoposto a studi clinici. Speriamo che tali farmaci saranno altrettanto efficaci nel regolare l’appetito e controllare il peso corporeo, e senza gli effetti collaterali dei loro predecessori.

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